The American ล่าเด็ดหัวมือสังหารหนีสุดโลก – เรื่องราวของ แจ็ค (จอร์จ คลูนีย์) มือสังหารระดับพระกาฬ เตรียมวางมือหลังจากทำภารกิจชิ้นสุดท้ายนี้เสร็จสิ้น เขาเดินทางไปพักผ่อนในแถบชนบทประเทศอิตาลี พร้อมทั้งภารกิจชิ้นสุดท้ายที่จะเกิดขึ้นที่นี่ ก่อนที่ภารกิจชิ้นนี้จะเริ่มขึ้นเขาพบรักกับหญิงสาวสวยอย่าง คลาร่า (ไวโอแลนเต้ พลาซิโด้) และบาทหลวง เบเนเดตโต้ (เปาโล โบนาเซลลี) ซึ่งทั้งสองคนอยากให้เขาวางมือจากอาชีพนี้ก่อนที่ทุกอย่างจะสายเกินไป แจ็ค ต้องตัดสินใจที่จะหนีมันก่อนที่จะมีใครตามเอาชีวิตเขา